Pamifos ® – Therapieempfehlungen

Mayo Clinic Consensus Statement

„We conclude that intravenous pamidronate and intravenous zoledronic acid are equally effective and superior to placebo in reducing skeletal complications. Pamidronate is favored over zoledronic acid until more data are available on the risk of complications (osteonecrosis of jaw).”

Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, Greipp PR, Gollbach KL, Hayman SR, Kumar S, Lust JA, S. Rajkumar SV, Russell SJ, Witzig TE, Zeldenrust SR, Dingli D, Bergsagel PL, Fonesca R, Reeder CB, Stewart AK, Roy V, Dalton RJ, Carr AB, Kademani D, Keller EE, Vizzi CF, Kyle RA. Mayo Clinic Consensus Statement for the Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc. August 2006; 81 (8):1047-1053.

“Since our guidelines were published, information has become available that supports the conclusions made by us and the IMWG. Zervas et al reviewed their experience with 303 patients with multiple myeloma and found that zoledronic acid produced a 9.5-fold greater risk for developing ONJ than pamidronate alone (P=.042) and a 4.5-fold greater risk than subsequent use of pamidronate plus zoledronic acid (P=.018). In the absence of randomized trials, their findings provide strong support for the preference of pamidronate over zoledronic acid.”

Lacy et al.Letters to the Editor. Mayo Clin Proc. April 2007; 82(4):516-522.

Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, Vahtsevanos K, Banti A, Mihou D, Krikelis, Terpos E. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. British Journal of Haematology 2006, 134, 620-623.

 

International Myeloma Working Group (IMWG)

„Choice of BP Therapy: There is nearly unanimous consensus that pamidronate has equivalent efficacy compared to other BPs plus a favorable toxicity profile. Thus, in general, investigators favor pamidronate over zoledronic acid, as did the Mayo team.”

Durie BGM. Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma: IMWG Response to Mayo Clinic Consensus Statement. Mayo Clin Proc. April 2007; 82(4):516-522.

 

ASCO-Guidelines 2003

“For patients with plain radiographic evidence of bone destruction, intravenous pamidronate 90 mg delivered over 2 hours or zoledronic acid 4 mg over 15 minutes every 3 to 4 weeks is recommended. There is insufficient evidence supporting the efficacy of one bisphosphonate over the other.”

 

Aktualisierung der ASCO Guidelines:

“The Role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma: 2007 Update”

Themen der aktualisierten ASCO-Empfehlungen Stand 2007

• Lytische Erkrankungen auf Röntgenaufnahmen
• Monitoring
• Therapiedauer
• Myelom-Patienten mit Osteopenie basierend auf normalen Röntgenaufnahmen oder Knochendichte (BMD-) Messungen
• Patienten mit solitärem Plasmozytom, schwelendem oder indolentem Myelom ohne dokumentierter lytischer Knochenkrankheit
• Patienten mit monoklonaler Gammopathie von unbestimmter Signifikanz (MGUS)
• Biochemische Marker
• Die Rolle der Bisphosphonate in der Schmerztherapie bei Knochenbefall
• Kieferosteonekrose (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) NEU!

 

Lytische Erkrankungen auf Röntgenaufnahmen

• Für Patienten mit Multiplem Myelom, bei denen durch Röntgenaufnahmen lytische Knochendestruktionen oder Spinalkompressionen durch Osteopenie nachgewiesen wurde:

Pamidronat i.v. 90 mg (≥ 2 Stunden), oder

Zoledronat 4 mg (≥ 15 Minuten; alle 3-4 Wochen)

• Angesichts der Daten von Zervas et al., die ein 9,5-fach erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Kieferosteonekrose für Zoledronat im Vergleich zu Pamidronat zeigen, sollten Patienten besser mit Pamidronatals mit Zoledronatbehandelt werden, bis mehr Daten über diese schweren Nebeneffekte der Bisphosphonattherapie bekannt sind.
• Clodronat ist ein alternatives Bisphosphonat , das weltweit außer der USA sowohl für die orale als auch intravenöse Administration zugelassen ist.

 

Monitoring

• Aufgrund der zunehmenden Bedenken über renale Nebenwirkungen, wurden in die Zometa ® Packungsbeilage neue Richtlinien für Patienten mit bereits bestehenden Nierenfunktionsstörungen aufgenommen.
• Die neue Richtlinie empfiehlt, dass Patienten mit bereits bestehender milder bis moderater Niereninsuffizienz (geschätzte Creatinin-Clearance 30 – 60 mL/min) eine reduzierte Dosis Zoledronsäure erhalten sollten.
• Es sind keine Änderungen bei Infusionszeit oder –intervall notwendig.
• Obwohl keine ähnlichen Dosierungsempfehlungen für Pamidronat vorhanden sind, empfiehlt das Update Committee, dass Ärzte eine Dosisreduktion bei der initialen Pamidronatgabe erwägen sollten, wenn bei Patienten bereits eine Schwächung der Nierenfunktion vorhanden ist.
• Pamidronat, 90 mg über 4 – 6 Stunden verabreicht, wird für Patienten mit umfassenden Knochenerkrankungen und bestehender schwerer Niereninsuffizienz empfohlen (Serum-Creatininspiegel > 3 mg/dL [265 µmol/L] oder einer geschätzten Creatinin-Clearance < 30 mL/min).
• Zoledronsäure wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird deshalb für diese Patienten nicht empfohlen.
• Infusionszeiten < 2 Stunden bei Pamidronat und < 15 min bei Zoledronsäure sollten vermieden werden.
• Das Update Committee empfiehlt, das Serum-Creatinin vor jeder Pamidronat- oder Zoledronsäuregabe zu überprüfen, in Übereinstimmung mit der FDA-zugelassenen Kennzeichnung.
• In Patienten, die während der Bisphosphonat-Therapie eine Verschlechterung der Nierenfunktion entwickeln, sollten Zoledronsäure oder Pamidronat zurückgehalten werden. Die Bisphosphonat-Therapie kann mit der selben Dosierung wie vor der Therapieunterbrechung fortgesetzt werden, wenn das Serum-Creatinin wieder innerhalb 10 % des Ausgangsniveaus liegt.
• Kalzium, Elektrolyte, Phosphate, Magnesium und Hämatokrit/Hämoglobin des Serums sollten ebenfalls regelmäßig überprüft werden, obwohl es keine Evidenz dafür gibt, auf welcher Basis eine Empfehlung für Zeitintervalle beruhen sollte.
• Das Update Committee empfiehlt ebenfalls, alle Patienten, die Pamidronat oder Zoledronsäure erhalten, periodisch (alle 3 – 6 Monate) auf das Bestehen einer Albuminurie zu überprüfen.
• Patienten, bei denen eine unerklärbare Albuminurie (definiert als > 500 mg/24 Stunden Albumin im Urin) auftritt, soll das Medikament abgesetzt werden, bis die renalen Probleme geklärt sind.
• Diese Patienten sollten alle 3-4 Wochen (mit einer 24-Stunden Urinsammlung für eine Totalprotein- und Urinprotein-Elektrophorese) überprüft werden. Wenn die Nierenfunktion wieder Normalwerte erreicht hat, kann Pamidronat über eine verlängerte Infusionszeit (≥ 4 Stunden) verabreicht werden, wenn die Dosierung 90 mg alle 4 Wochen nicht übersteigt.
• Obwohl ähnliche Richtlinien für Zoledronsäure nicht verfügbar sind, empfehlen einige Mitglieder des Update Committee, dass Zoledronsäure über eine verlängerte Infusionszeit gegeben werden sollten (≥ 30 Minuten).

 

Therapiedauer

• Eine einzige randomisierte klinische Studie hat keinen Vorteil einer monatlichen Bisphosphonatgabe nach einer Tandem-Transplantation gezeigt.
• Das Update Committee schlägt vor, dass eine Bisphosphonat-Therapie monatlich über einen Zeitraum von 2 Jahren erfolgen sollte. (Die französischen Daten schlagen 1 Jahr vor, wenn der Patient in einer CR oder NCR nach der Tandem-Transplantation ist).
• Nach 2 Jahren sollte der Mediziner ernsthaft erwägen, die Gabe von Bisphosphonaten bei Patienten mit Response oder stabiler Erkrankung zu beenden, jedoch liegt der weitere Einsatz im Ermessen des behandelnden Arztes.
• Es liegen keine Daten vor, die eine genauere Empfehlung für die Therapiedauer mit Bisphosphonaten in dieser Patientengruppe unterstützen. Bei Patienten, bei denen Bisphosphonate nach 2 Jahren abgesetzt wurden, sollte der Einsatz dieser Medikamente wieder in Betracht gezogen werden, wenn neue skelettale Ereignisse aufgetreten sind.

 

Myelom-Patienten mit Osteopenie basierend auf normalen Röntgenaufnahmen oder Knochendichte (BMD-) Messungen

• Es ist sinnvoll, bei Multiplem Myelom bei Osteopenie mit intravenösen Bisphosphonaten zu starten, auch wenn keine radiografische Evidenz einer lytischen Knochenerkrankung vorliegt.

• Hinweis: Patienten mit nicht-lytischen Läsionen waren in ausgewählten Studien eingeschlossen, waren jedoch nicht der primäre Fokus der Studie oder von ausreichender Zahl, um separat analysiert zu werden.

 

Die Rolle der Bisphosphonate in der Schmerztherapie bei Knochenbefall

• Intravenöses Pamidronat oder Zoledronsäure werden empfohlen für Patienten mit Schmerzen infolge osteolytischer Läsionen und zur kombinierten Behandlung für Patienten, die folgendermaßen therapiert werden:
• Radiotherapie
• Analgetika
• Chirurgische Eingriffe zur Stabilisierung von Frakturen oder

drohender Frakturen

 

Kieferosteonekrose (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ)

• ONJ ist eine seltene aber potentiell schwere Komplikation von intravenösen Bisphosphonaten
• Das Update Committee stimmt überein mit den Empfehlungen der überarbeiteten FDA Kennzeichnung für Zoledronsäure und Pamidronat ,Dear Doctor letters, einem Weißpapier und zahlreichen Positionspapieren oder Stellungnahmen.
• Alle Krebspatienten sollten eine umfangreiche dentale Untersuchung sowie angemessene präventive zahnärztliche Behandlungen vor Beginn der Bisphosphonat-Therapie erhalten.
• Aktive orale Infektionen sollten behandelt und Stellen mit hohem Risiko für Entzündungen beseitigt werden. Während der Therapie sollten die Patienten für eine sehr gute Mundhygiene sorgen und invasive dentale Prozeduren wenn möglich vermeiden.

 

Andere nicht-renale Nebenwirkungen

• Die Sicherheit und Häufigkeit anderer nicht-renaler Nebenwirkungen bei Zoledronsäure scheint denen von Pamidronat zu ähneln.
• Transiente Myalgien, Arthralgien und grippe-ähnliche Symptome mit Fieber scheinen häufiger in Pamidronat- oder Zoledronat-Patienten aufzutreten als unter Plazebo.
• Diese Symptome treten gewöhnlich nur nach der ersten und/oder zweiten Infusion von Pamidronat auf und sind keine Indikation, die Behandlung nicht fortzusetzen.
• Nebenwirkungen am Auge durch Pamidronat sind relativ selten, sind aber eine wohl bekannte Komplikation, die erstmalig 1994 berichtet wurde. Diese Effekte wurden ebenso von Zoledronsäure und anderen Bisphosphonaten berichtet.
• Eine aktualisierte Zusammenfassung berichtet von 17 Fällen von unilateraler Skleritis und einem Fall von bilateraler Skleritis, gewöhnlich 6 Stunden bis 2 Tage nach intravenöser Pamidronatinfusion. Sechs Patienten hatten eine positive Immunreaktion mit Skleritis nach wiederholter Medikamentenexposition.

 

Nicht Empfohlen

• Patienten mit solitärem Plasmozytom, schwelendem oder indolentem Myelom ohne dokumentierter lytischer Knochenkrankheit
• Bisphosphonate werden nicht empfohlen für Patienten mit solitärem Plasmozytom, schwelendem (asymptomatischem) oder indolentem Myelom

• Patienten mit monoklonaler Gammopathie von unbestimmter Signifikanz (MGUS)
• Bisphosphonate werden nicht empfohlen für Patienten mit monoklonaler Gammopathie von unbestimmter Signifikanz (MGUS)

• Biochemische Marker
• Es wird nicht empfohlen, biochemischer Marker des Knochenmetabolismus routinemäßig zum Monitoring von Bisphosphonaten einzusetzen

 

Der Volltext ist verfügbar unter http://www.asco.org/guidelines/bisphosmyeloma

 

Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, Grabow J, Yee GC, Janjan NA, Cauley JA, Blumenstein BA, Albain KS, Lipton A, Brown S. American Society of Clinical Oncology 2003 Update on the Role of Bisphosphonates and Bone Health Issues in Women With Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 21 (November 1), 203: pp 4042-4057.