Zusammenfassungen ausgewählter Studien

From Bench to Bedside

R. Graham G. Russell

Annals New York Academy Of Sciences 1068:367-401 (2006)

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Zusammenfassung:

Die Entdeckung und die Entwicklung von Bisphosphonaten als eine Hauptklasse von Medikamenten zur Behandlung von Knochenerkrankungen ist eine faszinierende Reise gewesen, die noch nicht zu Ende ist. In der klinischen Medizin sind mehrere Bisphosphonate zur Be­hand­lung verschiedener Krankheiten der exzessiven Knochenresorption etabliert, inklusive Morbus Paget, Multiplem Myelom, Knochenmetastasen und Osteoporose.

Bisphosphonate sind chemisch stabile Analoga des anorganischen Pyrophosphats. Sie sind resistent gegen saure Hydrolyse. Bisphosphonate hemmen die Knochenresorption, in dem sie an mineralisierten Oberflächen von Knochen selektiv aufgenommen und adsorbiert werden, und in dem sie die Aktivität der knochenresorbierenden Osteoklasten stören. Bisphosphonate werden von Osteoklasten verinnerlicht und stören spezifische biochemische Prozesse.

Bisphosphonate können in mindestens zwei große Gruppen mit unterschiedlichen molekularen Wirkungsweisen eingeteilt werden. Die einfacheren, nicht-stickstoffhaltigen Bisphosphonate (z.B. Clodronat und Etidronat), können metabolisiert in nicht hydrolisierbare ATP-Analoga inkorporiert werden, so daß ATP-abhängige intrazelluläre Enzyme gehemmt werden. Die potenteren, stickstoffhaltigen Bisphosphonate (z.B. Pamidronat, Alendronat, Risedronat, Ibandronat und Zoledronat) werden nicht auf diese Weise metabolisiert, aber sie können den Mevalonat-Stoffwechselweg hemmen. Dadurch wird die Biosynthese von Isoprenoidkompo­nenten verhindert, die für die posttranslationale Modifikation von kleinen GTP-bindenden Proteinen, den sog. GTPasen, wie z.B. rab, rho und rac essentiell sind. Die Inhibierung der Pro­tein-Prenylation und die Unterbrechung der Funktion dieser entscheidenden regulatorischen Proteine erklären den Ausfall der Osteoklastenaktivität und der Induktion der Apoptose. Das Hauptziel der Bisphosphonate ist die Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS) innerhalb der Osteoklasten, und die kürzlich aufgeklärte Kristallstruktur dieses Enzyms zeigt wie die Bisphosphonate binden und durch ihre kritischen Stickstoffatome das aktive Zentrum hem­men.

Zum Schluss kann festgehalten werden, daß Bisphosphonate heutzutage als bedeutende Medika­mentenklasse zur Behandlung von vielen Knochenerkrankungen etabliert sind, und daß ihre Funktionsweise nun aufgeklärt wird. Demzufolge wird ihr komplettes therapeutisches Po­tential bisher nur teilweise realisiert.

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